RISE升板大家谈 | 江松福教授：淋巴瘤治疗中 CTIT 的发生机制与管理策略

淋巴瘤诊疗的进步显著改善了患者生存，但其高度异质性及多样化治疗方案（如强化化疗、靶向、免疫及CAR-T细胞疗法）常伴随肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）。CTIT可导致治疗中断、剂量降低及出血风险升高，严重影响抗肿瘤疗效和患者安全。本期“RISE升板大家谈”特邀温州医科大学第一附属医院血液科江松福教授，围绕“强效升板，全面护航”主题，深入探讨：

淋巴瘤患者生存挑战与CTIT关联；

不同疗法（化疗、靶向、免疫、CAR-T）致CTIT的机制差异与现状；

基于最新循证（的全程管理策略，重点涵盖预防（一级/二级）、治疗阈值设定及药物选择优化（如口服TPO受体激动剂阿伐曲泊帕的疗效与便利性优势）；

如何优化CTIT管理，保障淋巴瘤治疗的安全性与持续性。

Q:淋巴瘤患者的生存现状如何？您认为淋巴瘤患者目前面临的主要挑战有哪些？

近年来，淋巴瘤的发病率呈现逐年上升的趋势，这已成为全球公共卫生领域的重要关注点。值得欣慰的是，随着医学技术的不断进步，多数淋巴瘤患者通过规范化的治疗和管理，其生存期得到了显著延长，部分患者甚至有望实现终身治愈 [1] 。然而，淋巴瘤的高度异质性导致其治疗策略复杂化，目前世界卫生组织（WHO）分类已识别超过100种淋巴瘤亚型 [2] ，各亚型在治疗方案选择、剂量强度及疗程管理等方面存在显著差异，凸显了精准化全程管理的重要性。

在淋巴瘤的全程管理中，不良反应的管理尤为关键。目前，化疗仍是淋巴瘤治疗的主要手段，但足量、足疗程的强烈化疗方案可能导致严重的骨髓抑制，其中肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是常见的不良反应之一。CTIT不仅可能迫使化疗药物剂量降低或治疗时间延迟，甚至可能导致治疗终止，还可能增加患者的出血风险，从而对患者的生命安全构成威胁[3-5]。

近年来，随着创新药物的不断涌现，淋巴瘤的治疗手段得到了极大丰富。靶向治疗、免疫治疗以及CAR-T细胞疗法等新型治疗模式显著提升了淋巴瘤的治疗效果。然而，新型治疗模式的涌现进一步复杂化了CTIT管理格局，BTK抑制剂（如伊布替尼）可能通过影响CXCL12/CXCR4轴加重血小板减少，PD-1抑制剂可诱导免疫性血小板破坏，CD19 CAR-T治疗中，38%-45%患者出现持续性血小板减少[6-8]。这些新型治疗模式下CTIT的管理仍面临诸多挑战，需要进一步探索和优化，以确保患者在获得先进治疗的同时，能够有效控制不良反应，提高生活质量。

Q：无论是血液肿瘤还是实体肿瘤，均可以导致CTIT，CTIT在不同血液肿瘤亚型和不同机制疗法中存在很大差异，请您结合淋巴瘤治疗，谈谈各种疗法CTIT的发生的现状？？

血液肿瘤CTIT发生率要高于实体肿瘤，血液肿瘤各亚型CTIT的发生率也不尽相同。研究发现，血液肿瘤开始治疗后3个月CTIT累计发生率为28.2%，其中，多发性骨髓瘤为37.3%，为24.4%，其他血液肿瘤为30.0%。

淋巴瘤患者接受化疗、免疫疗法、造血干移植等治疗时均可伴发血小板减少症，不同治疗方案导致CTIT的发生率也不相同。淋巴瘤的一线治疗以化疗为主，据统计非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者化疗比例达69%，霍奇金淋巴瘤（HL）患者化疗比例达88%[9]。既往在523例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中开展的回顾性研究显示，227例（43.4%）在化疗期间发生血小板减少症，接受DHAP（地塞米松/阿糖胞苷/顺铂，CTIT发生率92.3%）及ICE（异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷，CTIT发生率89.7%）方案治疗的患者中，治疗后血小板均值分别降至24.54×10⁹/L与55.53×10⁹/L[10]。淋巴瘤化疗引起血小板减少的原因主要有两个方面，一是药物对巨核细胞生成的抑制及损伤作用导致的血小板生成不足，二是药物通过免疫机制引发血小板清除增加，如氟达拉滨单药治疗淋巴瘤可导致4.5%的患者出现特发性血小板减少性紫癜（ITP）。值得注意的是，同一化疗方案在连续疗程中可引发血小板减少症的进行性加重趋势，其机制与化疗药物累积剂量导致的持续性骨髓抑制密切相关。

淋巴瘤常用的临床治疗策略是应用足量足疗程强烈的联合免疫化疗及化疗方案以求肿瘤在短期内得到缓解。新型治疗药物的迭代显著改善了淋巴瘤患者预后，但联合治疗模式也带来CTIT加剧的风险。一项针对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的回顾性研究显示，挽救性化疗联合BTK抑制剂泽布替尼治疗组达到最佳总缓解率（ORR）74.1%、中位无进展生存期（PFS）8.1个月，然而全级别CTIT发生率为88.9%（3/4级占66.7%）[11]。上述数据表明，靶向-化疗联合策略虽为后线治疗提供有效选择，但CTIT的高发风险显著限制治疗持续性与患者耐受性。CAR-T诱导CTIT的机制目前仍不十分清楚，可能与患者须接受化疗为主的预处理方案治疗、骨髓造血储备不佳、发生细胞因子释放综合征（CRS）等有关。

Q：CTIT越来越受到临床医生的重视，相关治疗循证不断丰富，请您结合临床经验和最新研究，谈谈如何做好淋巴瘤患者的CTIT管理？

对于CTIT的管理，CSCO《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2024版）》[12]提出了指导性的意见，具体包括预防和治疗两个方面：首先，CTIT预防体系建设是肿瘤支持治疗的关键环节，针对既往周期已经发生≥3级CTIT患者及高风险人群进行合理、规范的CTIT的二级预防，具有重要的临床意义。对于接受同步放化疗方案、长骨/扁骨区域放疗，或应用高骨髓抑制风险药物（如吉西他滨、铂类衍生物、阿糖胞苷、蒽环类）的患者，需特别关注基线状态评估：降幅>40%、或者患者合并低营养状态、或者合并肝病，可结合临床实际情况考虑进行一级预防。其次，如果血小板计数<100×109/L且有出血，需要输注血小板或联合升板药物治疗；若无出血，但血小板计数<75×109/L时，需要进行升板治疗。既往临床实践及相关病例报道证明，ITP治疗药物对CAR-T后血小板减少患者有效，并可减少输血需求和患者负担。

传统升板药物（如rhTPO、白介素-11）虽可及性高，但需注射给药，难以满足院外血小板减少管理需求。口服TPO-RA（如阿伐曲泊帕）较传统血小板输注具有更优安全性及方便性。相较于艾曲泊帕、海曲泊帕，阿伐曲泊帕分子结构不含酰肼基团，可避免与金属离子螯合导致的药效衰减，无需严格空腹服用可随餐使用，显著提升用药依从性。一项纳入69例CIT患者（实体瘤46例，淋巴瘤23例）的回顾性研究显示：阿伐曲泊帕组（23例）与rhTPO组（46例）治疗第3/5/7天血小板均显著上升（P<0.05），但阿伐曲泊帕组第7天PLT增幅显著高于rhTPO组（P<0.05），提示两者均有效且阿伐曲泊帕升板更优[13]。

参考文献：

[1] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: B-Cell Lymphomas (Version 4.2023).

[2]Alaggio R, et al. Leukemia. 2022;36(7):1720-1748.

[3] Elting LS, et al. Cancer. 2016;122(20):3172-3180.

[4] Lyman GH, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6(1):99-108.

[5] Weycker D, et al. BMC Cancer. 2019;19(1):151.

[6] Jones JA, et al. Blood. 2017;130(Suppl 1):3704.

[7] Jing Y, et al. J Immunother Cancer. 2021;9(7):e002732.

[8] Jain T, et al. Blood Adv. 2023;7(7):1109-1120.

[9]Miller KD, et al. CA Cancer J Clin. 2016 Jul;66(4):271-89.

[10]Lu R, et al. Transl Cancer Res. 2020 Mar;9(3):1640-1651.

[11] Zinzani PL, et al. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5107-5117.

[12]人民卫生出版社(北京). 2024. 20-41.

[13]徐慧,等.中华实用诊断与治疗杂志,2022,36(10):1073-1076

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

编辑 |李逸玲

审校 | 刘刚